ВТОРИЧНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ (ЦЕРЕБРОПИТУИТАРНЫЙ) ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ

•Вторичный врожденный (церебропитуитарный) гипогонадотропный гипогонадизм.
Изолированный (идиопатический) гипогонадизм. Это единственная форма гипогонадизма, при которой поражена только половая система. Протекает в форме либо тотального дефицита гонадотропных гормонов, либо изолированного дефицита ЛГ или ФСГ. Встречается с такой же частотой, как и анорхизм.
Причина данного заболевания окончательно не выяснена. Наследственная предрасположенность ему не свойственна или наблюдается крайне редко.
Чаще выявляются анамнестические данные, свидетельствующие о неблагоприятной беременности у матери (ранние, поздние токсикозы, профессиональный контакт с химическими вредными веществами, прием матерью во время беременности лекарственных препаратов, эстрогенов, больших доз прогестерона). Эти препараты снижают концентрацию гонадотропинов в крови. Экспериментально установлено феминизирующее действие резерпина и обзидана на гипоталамические центры в результате истощения запасов катехоламинов (КА) в гипоталамусе. Определенная роль отводится тяжелым родам, осложненным асфиксией плода. Установлена роль гипоксии плода в понижении функциональной активности гипоталамуса при нефропатиях с нарушением функции плаценты, продуцирующей хорионический гонадотропин. Анализ этих данных позволяет считать наиболее вероятным, внутриутробное происхождение гипогонадизма и полагать, что идиопатическая форма его возникает в результате вредных влияний па гипоталамо-гипофизарную систему до рождения, что после рождения она более устойчива к повреждающим факторам, а если это и происходит, то патологический процесс захватывает и другие функции гипофиза.
Наиболее часто встречаются пациенты с одновременным уменьшением гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), несколько реже - с изолированным уменьшением ЛГ (синдром Паскуалини, синдром фертильного евнуха), еще реже - с изолированным дефицитом ФСГ. Предполагается, что тотальный дефицит ЛГ и ФСГ связан с повреждением гипоталамуса, поскольку проба с антиэстрогеном кломифенцитратом оказались отрицательной, то есть гипофиз продолжал в тех же малых количествах продуцировать ЛГ и ФСГ, что и до пробы. Предполагается также, что связь гипоталамус-гипофиз сохраняется у таких больных, просто метаболизирующиеся в гипоталамусе эстрогены не отреагировали на ингибирующее действие кломифенцитрата, а его стимулирующий эффект на секрецию гонадолиберина, опосредованный через тестостерон, не "сработал".
При изолированном дефиците ЛГ или ФСГ первично поврежден гипофиз. У подростков с изолированным дефицитом ЛГ проба с кломифенцитратом приводит к значительному увеличению ФСГ, а с изолированным дефицитом ФСГ - к увеличению ЛГ. Причиной такого парциального гипогонадотропного гипогонадизма является неполноценность гонадотроцитов гипофиза, продуцирующих тот или иной гормон. Проба с гонадолиберином также позволяет дифференцировать причину заболевания - при сочетанием дефиците ЛГ и ФСГ она положительна (патология - в гипоталамусе), при изолированном дефиците ЛГ и ФСГ -- она избирательно отрицательна и подтверждает неспособность поврежденных гонадотропоцитов реагировать на гипоталамическую стимуляцию.
Хроническое состояние дефицита гонадотропинов вызывает снижение количества продукции Т яичками, особенно заметное с возрастом, однако не нарушает метаболизм Т в них (сохраняется нормальным соотношение Т к ЭП). Этим метаболизм Т при гонадотропном гипогоиадизме отличается от метаболизма Т при анорхизме.
В яичках в какой-то степени сохраняются андрогенные резервы, они способны ответить повышением Т на длительное введение ХГЧ (трех - пятидневная проба положительна), но не отвечают на кратковременное воздействие (разовая доза 2000 ЕД/м поверхности тела) ввиду, как предполагается, сниженной в них концентрации ЛГ-рецепторов.
При изолированном или преимущественном дефиците ФСГ даже трехдневная стимуляция ХГЧ не увеличивает нормальный уровень ЛГ, что может свидетельствовать о скрытом его дефиците, Менопаузальный гонадотропин (МПГ), обладающий ФСГ-активностью, и совместное его применение с ХГЧ дает увеличение ЛГ, ФСГ и Т в циркуляции.
При данной форме заболевания не выявлено существенных морфологических изменений в гипоталамо-гипофизарной области, как нет и клинических признаков нарушения ЦНС - в отличие от других форм гипогонадотропного гипогонадизма, возникающих на фоне грубых изменений гипоталамуса, гипофиза, межуточного мозга.
При гипогонадотропном гипогонадизме в биоптатах яичек выявляется большое количество семенных канальцев, выстланных незрелыми клетками Сертоли и сперматогониями, главным образом, инфантильного типа Е. Редко обнаруживаются первичные сперматоциты.
Тотальный гипогонадотропный (идиопатический) гипогонадизм с гипоплазией интерстициального аппарата, канальцев, клеток Сертоли до пубертатного возраста проявляет себя выраженным гипогенитализмом (микропенис), часто - псевдокрипторхизмом, малыми, мягкими (редко - плотными), слабо чувствительными к пальпации яичками. Для детей характерно раннее (до 14- 16 лет) формирование евнухоидной внешности (раньше, чем при анорхизме), усиленный рост за счет нижних конечностей, полное отсутствие вторичных половых признаков даже в 16 лет, отложение жира по женскому типу с признаками ложной гинекомастии, феминизирующими фигуру подростка, задержка развития сексуальности. У взрослых с вторичным гипогонадизмом практически отсутствуют эрекции, никогда не бывает поллюций, наблюдаются аспермия, бесплодие, внегенитальные признаки гипоандрогении: вегетососудистая дистония, головные боли, утомляемость, снижение работоспособности, варикозное расширение вен нижних конечностей.
Классический тотальный гипогонадотропный гипогонадизм имеет общие признаки с синдромом анорхизма: черты евнухоидизма, внегенитальные признаки гипоандрогенизации, отсутствие клинически выраженных признаков нарушения ЦНС, астенизация, вегетососудистая дистония без соматических расстройств, сходные психоповеденческие особенности.
Парциальный дефицит гонадотропинов соответственно отражается на особенностях клинических проявлений.
Клиника изолированного дефицита ЛГ описывается как "синдром Паскуалини" или синдром фертильного евнуха. В детском и подростковом возрасте клинические признаки аналогичны картине гипогонадотропного евнухоидизма, симптоматика зависит от степени снижения ЛГ и выраженности гипоандрогенин и проявляется микропенисом, евнухоидными пропорциями тела, скудным половым оволосением, нарушением потенции, понижением плодовитости. Уровень ЛГ - низкий, ФСГ - в пределах нормы. По спермограмме выявляются олигозооспермия, нарушение подвижности сперматозоонов, уменьшение фруктозы. Кариотип 46ХY. Пациенты способны иметь детей, хотя иногда обращаются к врачу в связи с бесплодием, которое зависит от дефицита андрогенов, провоцирующих гипоспермию.
При изолированном дефицита ФСГ у взрослых отмечается нормально развитый половой член, хорошо выраженные вторичные половые признаки, нормальная потенция, слегка гипоплазированные яички, олиго- и азооспермия. В связи с сохраненной половой функцией и обычной внешностью больные редко обращаются к врачу, не считая себя виновными в бесплодном браке. Уровень ФСГ снижен, ЛГ - в норме.
У детей и подростков с изолированным дефицитом ФСГ менее выражены евнухоидные пропорции тела, половой член развит лучше, чем при вышеописанных двух формах, яички плотные, мало чувствительны к пальпации, с опозданием появляется скудное оволосение.
Имеется некоторое сходство с синдромом анорхизма, которое усугубляется отрицательной хориогониновой пробой. В дифференциальной диагностике помогает проба с МПГ. Дефицит ФСГ неблагоприятно влияет на состояние интерстициальных эндокриноцитов, обусловливая, хотя и позднюю, клинику гипоандрогении и лишний раз свидетельствуя о синергическом действии обоих гонадотропных гормонов.
Лечение тотальною гипогонадотропного гипогонадизма проводят хорионическим гонадотропином по 1500 - 2000 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю по месяцу, с месячными перерывами в течение всего репродуктивного периода. При
этом полезно применение андрогенов, Именно лечение ХГЧ (1500 ЕД внутримышечно через день), как патогенетический метод, после 12 - 24 месяцев лечения давало положительный эффект в отношении формирования сперматозоонов у больных с азооспермией, в то время, как применение тестостерон пропионата и порознь, и в сочетании с МПГ не давало лечебного эффекта. Для лечения кодированного ЛГ или ФСГ полезно сочетание ХГЧ и МПГ.
Синдром Каллмена (ольфактогенитальный синдром). Это наследственное заболевание преимущественно аутоиммунного происхождения. Характеризуется недостаточностью гонадотропипов ЛГ и ФСГ и снижением или отсутствием обоняния (аносмией или гипосмией). Иногда передается не весь симптомокомплекс, а часть признаков.
Предполагается, что основной дефицит локализуется в гипоталамусе, а не в гипофизе, однако приводятся сведения о том, что введение синтетического гонадолиберина не повышает содержания гонадотропных гормонов в крови и их экскрецию с мочой, Возможно, нарушаются гипоталамо-гипофизарные связи. Дефицит гонадотропных гормонов вторично вызывает тестикулярную недостаточность с клиническими проявлениями гипоандрогении и бесплодия. Симптомы нарушения обоняния связаны с кистозным дефектом обонятельного центра и неправильным формированием обонятельных нервных окончаний.
У детей и взрослых - гипоплазированные яички, к подростковому возрасту формируется евнухоидная внешность (высокий рост, яички препубертатного размера, инфантильный полосой член, полное отсутствие вторичных половых признаков).
Клиническая картина гипогонадизма сочетается с гипосмией, низкими уровнями ЛГ, ФСГ и Т в биологических средах. Кариотип 46XY. Из анамнеза устанавливается наследственный характер заболевания. Положительная проба с ХГЧ и ХГЧ + МПГ.
Лечение патологии состоит в длительном (на протяжении многих лет) применении ХГЧ( 1500 - 2000 ЕД 2 раза в неделю один месяц и 6 курсов в год с перерывами по месяцу). При выраженной гипоплазии тестикул рекомендуется дополнительно к ХГЧ применение андрогенов пролонгированного действия в течение года. В результате возможно появление вторичных половых признаков и даже способности к оплодотворению.
Гипофизарный нанизм (гипофизарная карликовость, микросомия). Это заболевание характеризуется карликовым ростом (у мужчин - до 130 см, у женщин - до 120 см). Развивается в результате генетического дефекта синтеза соматотропина, а также как исход патологических процессов в гипоталамо-гипофизарной области (сосудистые, опухолевые заболевания, интоксикации) или родовой травмы с поражением этой области.
В патологический процесс вовлекаются и соседние участки аденогипофиза. В результате наблюдается резкое снижение СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТТ, АКТГ, что и определяет соответствующую клиническую симптоматику, когда вторично нарушается функция гонад, щитовидной железы, надпочечников, следствием чего бывает нарушение различных видов обмена.
В результате указанных причин страдают в первую очередь структуры гипофиза, продуцирующие соматотропный гормон, или область гипоталамуса, вырабатывающая и сек-ретирующая релизинг-гормоны. Недостаток СТГ ведет к задержке роста скелета, его возрастной дифференцировки, к микросомии.
При гистологическом исследовании выявляются дистрофические процессы в аденогипофизе, гипопластические изменения яичка, щитовидной железы, коры надпочечника, явления микросомии, позднее окостенение эпифизарного хряща, запоздалое появление центров окостенения.
Задержка роста становится явной в 2 - 5 лет. Нанизм констатируется только при отставании в росте в среднем на 20 - 25% от возрастной нормы. Сохраняется пропорциональное телосложение, все органы имеют соответственно малые размеры. Дифференциация скелета отстает на 5 - 10 лет. Наибольшее отставание костного возраста от паспортного - в возрасте 17 - 20 лет.
Помимо отставания в росте для всех мужчин характерна недостаточность полового развития: выраженная гипоплазия полового члена, мошонки, яичек, иногда с одно- и двусторонним крипторхизмом. Кожа у взрослых тонкая, бледная (геродерма), волосы редкие, тонкие, характерный облик с мелкими чертами лица, неразвитая нижняя челюсть. У них высокий голос, отложение жира по женскому типу. Не развивается сексуальность: поллюции, эрекции, половое влечение отсутствуют; больные бесплодны, у них почти всегда - азооспермия. Описаны крайне редкие случаи спонтанного полового развития при гипофизарном нанизме, когда взрослые могут быть способны к половой жизни и оплодотворению. Интеллект не нарушен, но при таком развитии трудовая способность снижена.
При лабораторных исследованиях выявляется сниженный уровень СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ и лабораторных показателей функций яичек, щитовидной железы, коры надпочечника (Т, СБИ, 17-ОКС, 17-КС). Рентгенологические данные: уменьшено турецкое седло, задержано окостенение эпифизов костей, открыты зоны роста (в том числе и у взрослых).
Дифференциальная диагностика осуществляется с примордиальной карликовостью, болезнью Дауна, тиреоидным нанизмом, синдромом Шерешевского - Тернера, хондродистрофией, синдромом Мориака (табл. 7, составитель А. С. Ефимов).
Лечение гипофизарного нанизма проводится человеческим СТГ, анаболическими препаратами, тиреоидином (0,1 г в сутки, трийодтиронином 20 мг в сутки). С целью стимуляции полового развития применяется хорионический гонадотропин по 1000 - 1500 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю месячными курсами с месячными перерывами в течение многих лет.

Таблица 7:

Снижение всех тропных функций с детства приводит к отставанию в половом и физическом развитии. Симптомы понижения продукции различных гормонов гипофиза могут появляться неодновременно. Наблюдается задержка роста, нарушение анаболических процессов, похудение, сухость и истончение кожных покровов. Недостаточность антидиуретического гормона вызывает жажду, полиурию (симптомы несахарного диабета), дефицит АКТГ ведет к развитию вторичного гипокортицизма (слабость, утомляемость, снижение АД, ортостатические комплексы, "алебастровый" цвет кожи, снижение защитной функции иммунной системы). Дефицит гонадотропных гормонов приводит к недоразвитию половых органов, задержке вторичных половых признаков. Такие симптомы, как брадикардия, чувство зябкости, сухость кожных покровов, снижение моторики желудочно-кишечного тракта (запоры) - признаки снижения тиреотропных функций гипофиза.
Нередко у больных встречается полидипсия, нарушение терморегуляции, аносмия, снижение зрения как симптомы патологии гипоталамо-гипофизарной области головного мозга.
Клиническая картина зависит от степени недостаточности отдельных функций аденогипофиза. Продолжительность заболевания составляет от нескольких месяцев до 10 - 15 лет.
Клиническая симптоматика выпадения аденогипофизарных функций должна быть дополнена данными гормональных исследований мочи и крови. В 85% случаев современными методами подтверждается дефицит тропных и периферических гормонов.
Обязательно рентгенологическое исследование черепа: турецкое седло при интраселлярном росте краниофарингиомы изменено как при аденоме гипофиза; над турецким седлом у 60 - 75% больных определяются петрификаты.
Лечение хирургическое в нейрохирургических отделениях. До и после хирургического вмешательства назначается заместительная терапия тройными гормонами в соответствии с уровнем их снижения и под контролем гормональных показателей. При неэффективности лечения тройными гормонами назначаются гормоны периферических желез, в том числе андрогены.
Синдром Мэддока. Крайне редкая форма врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, возникающего при состоянии недостаточности гонадотропных и адренокортикотропных функций гипофиза.
Этиология неизвестна. Клинические проявления возникают после пубертата. Симптомы евнухоидизма сочетаются с симптомами вторичного гипогонадизма, но для последнего не характерна гиперпигментация. Поскольку проявления гипокортицизма центрального генеза развиваются медленно, эта форма диагностируется лишь у взрослых, у детей - не описана. В клинической картине - бесплодие, половая слабость.
Диагностика основана на объективных данных клинического обследования половых органов, на определении низкого уровня в крови ФСГ, ЛГ, АКТГ, Т, кортизола, в моче - 17-ОКС и 17-КС. При лечении применяются препараты гонадотропных гормонов и кортикотропин. При выраженной андрогенной и глюкокортикоидной недостаточности допустимы андрогены и глюкокортикоиды по заместительному принципу.